放射線を照射して、がん細胞のDNAに傷をつけて死滅させます。
　細胞の核の中には染色体があり、その中には遺伝子を含むDNAがあります。DNAは生命活動の維持に不可欠なタンパク質を合成するための設計図として機能しており、『生命の設計図』とも呼ばれています。

　正常な細胞は傷の修復力が高い、つまり、修復力とは、遺伝子の能力の視点から言えば、がん抑制遺伝子に分類されるような遺伝子が作り出すタンパク質の機能によって導かれる現象と言えます。少量の放射線によるダメージであれば、数時間のうちに自力で回復する力を備えています。

　一方、がん細胞は回復力が遅いので、回復を待たずに繰り返しの放射線照射を行うことで、修復不可能となり、やがて死滅してしまいます。つまり、がん細胞の修復力の遅さとは、がん抑制遺伝子の欠損、もしくは変異に関連しており、細胞の修復能は著しく損なわれているわけです。放射線治療は、この正常細胞とがん細胞の回復力の違いを生かして行うがん治療です。

　また、がんのかたまりの表面の細胞が照射によって破壊されると、それまで届いていなかった奥の方にまで血管が伸び、がん細胞内の酸素の供給量が増えます。これにより、がん細胞が放射線に反応しやすい状態となります。表面のがん細胞をすこしずつ破壊していくことで、がんの中心部分まで破壊することができるようになるのです。

　修復不可能なDNAや不完全なDNAが完全に自滅するには、ある程度の期間が必要なため、治療効果は、治療直後ではなく、1ヶ月程度経過したのちの検査で最もはっきりと現れることが多いといわれています。

　本学会の臨床研究で使用されている遺伝子ベクターは、細胞との接触から僅か数分で遺伝子導入でき、且つ、細胞質で大量に遺伝子発現できる能力を有しています。前述の放射線治療による”修復不可能なDNAや不完全なDNAが完全に自滅する”とは、つまりアポトーシスを誘導するという事です。

　がん細胞は、アポトーシスを誘導する遺伝子p53などが欠損もしくは変異している細胞が非常に多いので、あらかじめ、がん細胞にアポトーシス誘導遺伝子を導入し、アポトーシス誘導プログラムを治療ターゲットの細胞に導入することで、放射線によるDNAの傷に対して、より早くアポトーシスは高まると考えられます。したがって、通常より低線量の放射線治療で最大限の治療効果を求められるとも言えます。

《参考論文》
Effect of Recombinant Adenovirus-p53 Combined With Radiotherapy on Long-Term Prognosis of Advanced Nasopharyngeal Carcinoma

この論文では、遺伝子治療法と放射線治療法の複合的な有効性が示されています。

　2001年10月から2003年5月までの間、Adp53遺伝子治療と放射線治療を組み合わせた治療を受けている上咽頭癌(NPC)患者(GRTグループ)42名と、放射線治療のみを受けている40名の対照NPC患 者(RTグループ)に対し、無作為化対照臨床試験の比較を行った。GRT及びRT、いずれのグループも約70%の患者はⅢ期或いはⅣa期の進行した段階にあった。GRTグループでは、1×1012 vp(ウイルス粒子)の1回用量のAdp53の腫瘍内投与を1週間に一度、8週間に亘って直接的に、或いは放射線の前の鼻咽頭内視鏡検査または超音波検査機の誘導に従い行った。これと並行して放射線治療(35回に分けて70Gy)を鼻咽頭腫瘍及び頸部リンパ節に対し、GRT及びRTのいずれのグループにも行った。患者及び腫瘍の有害事象及び有害反応をそれぞれモニターした。治療2カ月後の時点で、GRグループの完全奏効率はRTグループの2.73倍(66.7% vs 24.4%)であった。6年間の追跡調査データは好結果を示した。Adp53は、GRTグループの5年の局所腫瘍制御率を、RTグループ(P=0.002)で治療した患者と 比べ、有意に25.3%増加した。GRTグループの5年間の全生存率及び5年間の無病生存率はRTグループより、それぞれ7.5%(P=0.34)及び11.7%(P=0.21)高かった。用量制限毒性及び有害事象はAdp53投与後の一過性の熱以外は観察されなかった。

　頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)患者に対する放射線治療を組み合わせたAdp53の安全性と有効性を研究・評価した。2001年10月から2003年5月までの間、Adp53遺伝子治療と放射線治療を組み合わせた治療を受けている36名のHNSCC患者(遺伝子治療及び放射線を受けているGRTグループ)と、放射線治療のみを受けている33名の患者(放射線治療のみを受けているRTグループ)に対し、多施設無作為化対照臨床試験の比較を行った。GRTグループは、患者たちに1×1012ウイルス粒子量のAdp53の腫瘍内投与を1週間に一度、8週間に亘って実施し、並行して放射線治療も施した。何れのグループにも1回2Gy、週5日で照射を行う通常分割照射を実施し、7～8週間、35回の分割照射で全体量70Gyが原発腫瘍、或いは頸部リンパ節に照射した。治療期間中及び治療後に患者たちの有害事象をモニターし、 腫瘍はその有害反応をモニターしチェックした。我々はまたCTを使って、40Gy、70Gy、及び検証 (治療の2カ月後)点での2つのグループの間の即時応答率を比較した。
　研究は、Adp53がGRTグループ(P < 0.05)の患者に有意な放射線増感作用を誘発したことを証明した。検証点では、Adp53で治療した腫瘍の完全奏効率はRTグループの腫瘍の3.31倍(64.3% vs 19.4%)であった。用量制限毒性及び有害事象はAdp53投与後の一過性の熱以外は観察されなかった。Adp53の腫瘍内投与は頭頸部扁平上 皮癌患者においては安全で有効であり、Adp53が頭頸部扁平上皮癌治療において潜在的に有効な遺伝子放射線増感剤であることを示唆している。

　Adp53は、2004年4月から中国のSFDA(国家食品及び薬品監督管理局)により市場販売が認可された。製品は主に鼻咽頭腫瘍及びその他の頭頸部癌で使用されるが、頸部、膵臓、肝臓、及びその他の末期段階の癌、特に従来の方法では安易に治療出来ない軟部肉腫でも、承認適応症以外であるが使用されている。局所動脈内注入及び胸腔内/腹腔内注入療法も用いられるが、Adp53は通常、固形腫瘍に直接注射する。静脈内注射はしない。現在、p53遺伝子治療は大抵の場合、放射線治療、温熱 療法、或いは化学療法と併用されている。これまで中国で3000人以上の癌患者がAdp53で治療を受けた。これは世界中で最大の遺伝子治療グループである。

　放射線治療は、手術や化学療法（抗がん剤治療）とともにがん治療の中で重要な役割を果たしています。放射線治療は手術と同様、がんやがんの周辺のみを治療する局所療法ですが、正常組織を残して治療できるため、臓器の形や機能が温存できる点が最大の特徴です。
　近年、治療装置の性能向上により、放射線治療の精度が急速に進歩しています。正常な組織にはできるだけ放射線を当てず、がんのみに集中的に照射することが可能になったことで、治療効率も向上し副作用の少ない放射線治療の実現が可能となっています。

世界でスタンダードな放射線治療を理解しよう

　世界のがん治療でスタンダードに使用されている放射線治療ですが、日本で24％しか使われていないという事はどうしてなのでしょうか？これは、日本の医療現場の特色と日本人の放射線に対する潜在的嫌悪感に起因するとも言われていますが、ここでは詳細を述べるのは別の機会としたいと思います。
　放射線治療に関する理解というものを、もう少し深めておく必要があります。

放射線治療で使用されている放射線とは

　放射線とは、高いエネルギーを持ち高速で空間を移動する粒子と、エネルギーの高い短い波長の電磁波のことを意味します。現在、日本においてがん治療に用いられている放射線は、大まかに2種類あります。

電磁波タイプ：X線、γ線など
粒子線タイプ：電子、陽子、重粒子など

一般的に治療で使用されているのが「X線」「γ線」「電子線」であり、陽子線や重粒子線は専門施設での研究用に使用されています。

　放射線治療と言えば、患者がベッドに横になった状態で放射線を浴びせる治療ですが、昔は一方向からの照射が標準でした。つまり、悪性腫瘍がある位置に対して真直ぐ放射線を照射していました。
　過去の放射線治療法では、表面の皮膚や細胞には大きなダメージを与える結果になっていました。

　放射線治療で同じ部分に対して何度も使用することは、がん細胞だけでなく上部や下部の正常細胞にまで大きなダメージを与えていたことが問題でした。昔に放射線治療を行った人には治療の跡として火傷跡のようなケロイドが見られることが多いのはこれが理由です。
　しかし、現在普及している「定位放射線治療」はこのような心配はありません。この装置は多方向から悪性腫瘍を狙うことが可能なのです。

　放射口が移動し様々な角度から放射することで、周りの細胞に影響を与えずに中心の線量を高くすることが可能です。また、狙いも正確であり小さながん細胞に対しても、ピンポイントで照射することが可能です。
　定位放射線治療はもともと手術の難しい「脳腫瘍」で始まった技術で、「ガンマナイフ」と呼ばれる装置が開発されたことで進化しました。ガンマナイフは頭蓋骨を固定した状態で、様々な角度からγ線を照射します。

　もともとは外科手術の一環として開発されたので、「腫瘍を切り取る」意味でナイフと名づけられたそうです。そして、このガンマナイフを一般的に普及している直線加速機である「リニアック」に応用したのです。リニアックやベッドを回転させることで、様々な角度からの照射を可能にして、脳腫瘍以外のがんにも適用できるようにしたのです。

　さらに「CT-リニアック」は放射線治療室にCTスキャンとリニアックを設置することで、CT画像を確認しながらリニアックで治療が可能となる治療法です。

コンピュータで最適な線量を計算するIMRT

　強度変調放射線治療（IMRT)はコンピュータが腫瘍の位置や形を計算して、悪性腫瘍に対して最大限効果の出る線量を集中照射する技術です。
　実際のがん細胞は位置も形も患者によって様々です。予め精密な検査によってそれらを計測することで、人間ではなくコンピュータが何万通りのパターンの中から最適を選択します。
　放射線は患部に対して強いと効果が高くなります。これは当たり前ですが、そうなると周りの正常細胞にまで影響が出てしまうのです。その意味で現在の放射線治療には、正常細胞に影響が出ないぎりぎりまでしか照射できない限界があります。しかしIMRTを利用することでコンピュータが全てを計算して、最適且つ最大限効果のある照射パターンを設定してくれるのです。
　IMRTでは治療よりも事前の検査や測定が大切です。

　リニアックの定位放射線治療は多方向からの放射線照射と言っても、照射範囲は立体的ではなく平面照射でした。

　Veroは腫瘍の位置のずれを補正する機能を持っており、1mm程度の誤差で照射を行うことが可能です。
・脳腫瘍
・頭頸部がん
・肺がん
・肝臓がん
などに保険が適用されていますが、その他のがんには保険は適用されていません。

臨床データ 早期肺がんに対する定位放射線治療 vs 手術

放射線治療の方が長生きできる

光速の70％の陽子線でがんを退治する

　水素の原子核である「陽子」を加速器で加速させることで作られる「陽子線」は、身体への透過力が大きくがん細胞を破壊する力があります。この時、陽子線のスピードは光の70％にもなると言われていますが、その特徴はコントロールしやすいことにあるようです。
　陽子線が一定のエネルギーで身体に入ると、一定の場所で止まります。またその止まった場所が最大のエネルギーポイントとなるのです。つまり、身体の中にある悪性腫瘍に対して陽子線を照射すると、がん細胞の位置に停止して最大のエネルギーを放出すると言うことです。
　陽子線はがん細胞の位置で停止するのですから、その下に位置する正常細胞には影響を与えません。更にがん細胞の上にある正常細胞に対しても軽い影響しか与えることはありません。これを3次元で照射することで正常細胞を意識することなく、患部に対して強い陽子線を集中させることが可能になるのです。

陽子線治療は
・肺がん
・肝臓がん
・前立腺がん
・脳腫瘍
などのがんに適用されますが、保険の適用外であり高額な治療費が必要です。
　治療費は約280万円が患者負担になりますが、厚生労働省から先進医療に指定されたことで民間の医療保険（先進医療特約）が利用できます。
　治療を検討される場合は保険会社に相談してみましょう。

陽子線より粒の大きい重粒子線治療

　放射線の中の粒子線はいわゆる粒のようなもので、種類によって大きさ（重さ）が違います。重粒子線とは陽子線と比較して3倍～4倍の大きさの粒子をもった粒子線です。
　陽子線よりも大きく重いので「重粒子」とのネーミングが付けられたようです。
　重粒子線治療も陽子線治療と基本的な仕組みは変わりません。光速の70％程度まで加速して体内に照射します。また、コントロールしやすくがん細胞の位置で停止するのも同様です。
しかし、粒子の大きさが大きいことから、がん細胞にあたえるダメージは陽子線の2倍～3倍と言われています。陽子線では野球ボールをぶつけていたのですが、重粒子線ではボウリングの玉をぶつけているというようなイメージです。同じスピードならボウリングの玉の方が破壊力はあります。
　陽子線よりもダメージが高い重粒子線を使用することは、放射線治療の回数を減らすことになり患者の負担も軽減させてくれます。適用されれば陽子線治療よりも治療期間が短く済む可能性があるのです。
　重粒子線治療は保険の適用外です。費用は約310万円が患者負担となりますが、こちらも先進医療に指定されているため、民間の医療保険（先進医療特約）が可能な適応症であるかが問題です。

　陽子線や重粒子線の治療は、その適応に制限があります。定められた腫瘍サイズを超えていたり、転移があると適応にならないというような事がありますので放射線科医との相談が必要になります。

　動植物すべてを死滅させる、原爆投下に伴った恐ろしい放射線や、最近多発する原発事故による放射線障害のメカニズムを解明すると、活性酸素にいきつきます。活性酸素を発生することで動植物の細胞に強力な障害を惹き起こし、死に至らしめます。

　すべての動植物の細胞の最も大切な部位が核といえます。その核のまた最も大切なものに、遺伝子があります。この遺伝子は蛋白質核酸のＤＮＡから成り、細胞の分化・増殖をつかさどります。

　放射線は、後述する化学物質とその作用機序は全く同じで、活性酸素の中で2番目に強力なハイドロオキシ・ラディカル（OH・）を作って、動・植物の細胞の最も中枢の中枢である核のDNAを溶かして、これを破壊するのです。そのために放射線を大量、直接に照射された動植物はたちまち死滅してしまいます。

　しかしながら、この原理を利用して放射線は治療や検査として使われます。放射線をがん細胞に照射することで、がん細胞の中枢である核のDNAがOH・に溶かされ、がん細胞を死滅させるのです。

放射線、化学物質の細胞障害

　とはいえ、がんというのは、同じ身体の中に正常な細胞とそれより何十倍も強力で生命力の強い、岩みたいな化け物の細胞が共存していることであり、化学療法であっても、放射線であっても、がん患者に使えば、がん細胞の近くの正常な細胞もがん細胞と同様に化学薬品や放射線に曝かされることになります。両者の力関係から、がん細胞がやっと弱りかけた時はもう、正常な細胞は死滅寸前の状態になっていますので、ここで治療を中止しなければなりません。せっかく弱りかけたがん細胞は元の元気な姿に戻ってしまうのです。
　したがって、がんも完治せずに死亡につながってしまいかねません。がん細胞に効く治療法には薬などの療法も含め、いくらでもあります。しかし、がん細胞が死ぬ前に人間が先に死んでしまうのです。これこそ放射線療法や抗がん剤のtotal killing（皆殺し療法）と呼ばれる所以なのです。

　最近では、放射線によるがんの治療は、放射する放射線の線量も改良され、末端の臓器だけではなく、多くの種類のがんの治療にも使われています。しかし、いくら放射線治療が改良されたからといっても、体の全体、あるいは中心部に放射線が放射されますと、やはりがん細胞だけでなく、広範囲に人間の正常な細胞をも殺す結果を招いているのが現実です。

骨髄抑制（感染症・貧血・出血）

　骨髄抑制とは、骨髄に放射線が照射されることにより、骨髄に存在する造血組織が破壊され、白血球、赤血球、血小板が大幅に減少してしまうことです。
　この骨髄抑制は抗がん剤治療でもよくみられるもので、骨髄は細胞分裂が激しく、抗がん剤や放射線の影響を受けやすいのです。
白血球減少は免疫力低下を招き、感染症にかかりやすくなります。また、赤血球減少よって貧血になったり、血小板減少によって出血が起こりやすくなります。
　放射線治療ではできるだけ、骨髄への照射を避けるように工夫していますが、部位や照射量によってはこのような症状が一時的にあらわれることがあります。

　骨髄抑制は、白血球・好中球減少による感染（発熱）、血小板減少による出血傾向、赤血球減少による貧血症状が出現した状態をいいます。骨髄は体の中でとても大切な生産工場として働いています。骨髄は赤血球、白血球、血小板が作られる場所で、成長の早い細胞がある部位のひとつです。骨髄は骨の中心にあり、とくに、頭蓋骨、胸骨、肋骨、背骨、骨盤に多くあります。これらの部位は血球が成熟して、その大切な機能が果たせるようになるまでの保存場所です。
　化学療法は、骨髄にある分裂増殖の速い細胞に作用します。化学療法が始まると、赤血球、白血球、血小板などの生産機能が阻害されます。骨髄抑制は、どの血液細胞の数が減少しているかによって、白血球減少症、血小板減少症、貧血として現れます。

　化学療法の期間中に、最下点（ナディア：nadir）という言葉が使われます。体の中の血球数が一番少ない数になった状態を意味します。これは化学療法に使われる薬の種類によってわかっており、いつごろ少なくなるか予想がつきます。たとえばある薬では7日から14日間後に、最下点がきます。つまり、化学療法が始まって7日から14日までは、白血球、赤血球、血小板が最低数にあるということです。この期間が過ぎれば、血球数はまた正常値に近づいていくでしょう。この最下点は治療の内容、スケジュールによって異なります。医師または看護師に確認して知っておくことが大切です。

　いずれにしても、放射線治療は極く小型の原子爆弾を患者さんにぶつけているのと同じ原理が作用しているのです。それゆえ、コバルト療法、放射線療法を一度経験された患者さんは、なかなか2度目の治療を受けようとされません。コバルト療法をやると、『もうしんどくて、しんどくてたまらない』ということなのです。もちろん、倦怠感を訴えるだけでなく、正常な人間の細胞、即ち、大切な出血を止める血小板、ばい菌・ウィルスと戦う食細胞やリンパ球が極端に減少してしまうので、免疫力の低下に伴う副作用が問題となります。

　さらに重要な問題は、大量・充分でない（細胞の核のDNAが溶解してしまわないくらいの量の）放射線を浴びた細胞は、死滅は免れてもDNAにのっている大切な遺伝子が傷つけられているということです。
　放射線治療をされて生き残った細胞は、やはり核のDNAの遺伝子が傷ついたままで生存し、ここの遺伝子の傷は、奇形、さらに発がんの原因になります。

　そのため何度も放射線を浴び、それで生き続けていることは、どんどん新しいがんを作るリスクを高めてしまいます。
　大量の放射線治療や化学療法はがん細胞も殺しますが、正常細胞に対しての損傷、免疫細胞系もまた死んでしまうので、がんの治療をしながら新しいがんをさらに作ってしまうリスクという落とし穴が放射線治療や化学治療法にはあります。

　そこで遺伝子治療を複合的に取り組むことと、精度の高いピンポイント照射の放射線治療計画が大変に重要であると言えます。

　がん細胞には、DNAの複製のイニシエーターとしてCDC6タンパクが高度に発現している事と放射線照射によってがん細胞に発現しているCDC6が分解される事も知られています。また、CDC6の高度発現とP53やP16がん抑制遺伝子の不活性というメカニズム(引用論文)から、放射線治療法は単にトータルキル的処置ではならない事が示唆され、いかにがん細胞だけをピンポイント照射できるかの課題を4次元的な照射方法で、より正確確実な放射線治療法が求められます。そして、それでも尚、周辺正常細胞へのDNAダメージの細胞に対するケアが重要になります。
　放射線治療による周辺正常細胞の変異に対するがん化の予防的処置とは、DNAダメージを受けた細胞へのアポトーシス誘導をがん細胞だけの治療対象からもう一歩進め、がん前駆体細胞にまで治療の対象を広げるという事です。
　大量・充分でない（細胞の核のDNAが溶解してしまわないくらいの量の）放射線を浴びたがん細胞が再び細胞分裂を開始するという放射線打ち残し的ながん細胞は、そもそもアポトーシス誘導のメカニズムが不活化している細胞ですから、これらの細胞に対してアポトーシス誘導遺伝子や細胞分裂のシグナル抑制遺伝子導入で放射線治療に対する感受性を上げておく必要性があります。

　本学会の臨床研究会では、放射線治療時、もしくは、放射線治療法の前後に遺伝子治療法を複合的に取り組む事が放射線治療に対するアジュバント的処置となり、その有効性を研究しています。