・Nature 440, 702-706(30 March 2006) | doi:10.1038/nature04585;Received 31 October 2005; ;Accepted 18 January 2006
・細胞：INK4/ARF遺伝子座の抑制を介したCdc6の発がん作用.(Title in English; Oncogenic activity of Cdc6 through repression of the INK4/ARF locus).
・Susana Gonzalez1, Peter Klatt1, Sonia Delgado4, Esther Conde2, Fernando Lopez-Rios5, Montserrat Sanchez-Cespedes2, Juan Mendez3, Francisco Antequera4and Manuel Serrano1

INK4/ARF遺伝子座は、3つの腫瘍抑制因子（p15INK4b、ARFおよびp16INK4a）をコードしており、ヒトのがんにおいて最も高い頻度で不活化されている遺伝子座の１つである。しかしながら、この遺伝子座の発現を支配する機構についてはほとんど解明されていない。本論文では、INK4/ARF遺伝子座におけるDNA複製起点と推定される場所を同定した。INK4/ARF遺伝子座は、Cdc6、Orc2およびMCMを含む多タンパク質複合体を組み立て、また、保存された非コードDNAエレメント（調節ドメインRDINK4/ARF）に一致する。RDINK4/ARFを標的として局所化させたRNA干渉誘導によるヘテロクロマチン化により、この遺伝子座の転写が抑制され、このことからRDINK4/ARFが転写調節エレメントに相当することが明らかになった。Cdc6はヒトのがんで過剰に発現しており、DNA複製以外にも役割を担っている可能性がある。Cdc6の発現レベルが高くなると、RDINK4/ARF依存的な転写抑制、ヒストン脱アセチル化酵素の動員およびINK4/ARF遺伝子座のヘテロクロマチン化が起こり、この遺伝子座によってコードされる3つの腫瘍抑制因子の発現も同時に低下することがわかった。この機構は酵母における複製因子による交配型HM遺伝子座のサイレンシングによく似ている。INK4/ARF遺伝子座を抑制する能力と一致して、Cdc6は発がん性Rasとの協働による細胞の不死化活性と腫瘍性形質転換能をもつ。さらに、Cdc6の発現レベルが高いヒトの肺がんではp16INK4aの発現レベルが低い。我々は、Cdc6の異常な発現はRDINK4/ARFエレメントを介して直接INK4/ARF遺伝子座を抑制することにより発がん性を示すと結論する。

＜原文＞

・Nature 440, 702-706 (30 March 2006) | doi:10.1038/nature04585; Received 31 October 2005; ; Accepted 18 January 2006
・Oncogenic activity of Cdc6 through repression of the INK4/ARF locus
・Susana Gonzalez1, Peter Klatt1, Sonia Delgado4, Esther Conde2, Fernando Lopez-Rios5, Montserrat Sanchez-Cespedes2, Juan Mendez3, Francisco Antequera4 and Manuel Serrano1

[Abstract]
The INK4/ARF locus encodes three tumour suppressors (p15INK4b, ARF and p16INK4a) and is among the most frequently inactivated loci in human cancer1, 2. However, little is known about the mechanisms that govern the expression of this locus. Here we have identified a putative DNA replication origin at the INK4/ARF locus that assembles a multiprotein complex containing Cdc6, Orc2 and MCMs, and that coincides with a conserved noncoding DNA element (regulatory domain RDINK4/ARF). Targeted and localized RNA-interference-induced heterochromatinization of RDINK4/ARF results in transcriptional repression of the locus, revealing that RDINK4/ARF is a relevant transcriptional regulatory element. Cdc6 is overexpressed in human cancers, where it might have roles in addition to DNA replication3, 4, 5. We have found that high levels of Cdc6 result in RDINK4/ARF-dependent transcriptional repression, recruitment of histone deacetylases and heterochromatinization of the INK4/ARF locus, and a concomitant decrease in the expression of the three tumour suppressors encoded by this locus. This mechanism is reminiscent of the silencing of the mating-type HM loci in yeast by

この論文(全文)は下記URLよりダウンロードが可能です。
http://www.nature.com/nature/journal/v440/n7084/full/nature04585.html